TROMBOFILIAS

“Avaliação da frequência de trombofilias herdadas e adquiridas em mulheres inférteis que procuram consultórios e clínicas de reprodução humana” Resumo: A Organização Mundial de Saúde (OMS) definiu infertilidade como a incapacidade de um casal conseguir uma gravidez, viável, após doze meses de relações sexuais regulares sem o uso de métodos anticoncepcionais, aumentando a possibilidade de sua ocorrência com a idade (WHO,1991).        10% da população geral e que estão associadas a falhas de implantação; abortamento de repetição e má evolução gestacional, tais como: pré-eclâmpsia; eclâmpsia; HELLP síndrome; descolamento de placenta e prematuridade (Rai et al., 1997; Rai, 2000; Brenner, 2006; Hussein et al., 2006; Opatrny L. et al., 2006).         O estado de hipercoagulabilidade devido a trombofilia adquirida ou anormalidades do sistema imune pode levar a rejeição imunológica no início da gestação ou lesão placentária. A avaliação destas pacientes deve incluir história clínica familiar e avaliação laboratorial para pesquisa de estados de hipercoagulabilidade.         A trombose de artérias espirais e do espaço inter-viloso do lado materno da placenta pode comprometer a perfusão placentária e prejudicar o mecanismo da invasão trofoblástica, que normalmente, ocorre na gestação (Ogasawara et al., 2001). O resultado destas anormalidades da circulação útero-placentário pode levar a perda fetal, restrição de crescimento intra-uterino, descolamento prematuro de placenta e pré-eclâmpsia. A associação da perda gestacional precoce também pode estar restrita a defeitos trombofílicos específicos ainda não completamente definidos (Gris et al., 1997; Hohlagschwandtner et al., 2003) ou com a presença de defeitos múltiplos (Coulam et al., 2006; Jivraj et al., 2006).          Coagulopatias devido a trombofilias hereditárias têm sido implicadas como causas hematológicas de perdas fetais recorrentes. No entanto, estes achados ainda não estão completamente estabelecidos na literatura (Rey et al., 2003; Sotiriadis et al., 2007). O polimorfismo da enzima metilenotetrahidrofolato redutase C677T não parece estar associado com perdas fetais de repetição enquanto que a dos polimorfismos do fator V de “Leiden” e gene da protrombina aumenta significantemente o risco trombótico e a perda durante a primeira tentativa de gestação (Lissalde-Lavigne et al.,2005; Ren et al., 2006).           Em 2005, Thoung et al. realizaram um estudo retrospectivo de 16 casos onde 15 mulheres com diagnóstico de síndrome HELLP e síndrome antifosfolípide apresentavam evolução gestacional desfavorável com pre-eclâmpsia e eclâmpsia na maioria das vezes, ocorrendo mais precocemente que na população geral. Estes autores concluíram que a pesquisa dos anticorpos antifosfolipides é fundamental e o uso de heparina associado com acido acetil salicílico pode prevenir complicações obstétricas em gestações subseqüentes.           É importante lembrar que na primeira gestação, o risco de abortamento espontâneo é de 11 a 13%. Após a primeira perda, o risco de recorrência aumenta para 14 a 21% e naquelas com 2 ou 3 perdas esta taxa aumenta para 24-29% e 31-33%, respectivamente. (Stirrat GM, 1990).          Assim a investigação de trombofilias é imprescindível na avaliação das pacientes inférteis, pois a identificação da mesma pode mudar a estratégia de tratamento e prognóstico reprodutivo e gestacional.Não existem dados precisos na literatura nacional e internacional da prevalência das trombofilias em mulheres inférteis. Deste modo a iniciativa pioneira de estabelecer a prevalência dos fatores que seguramente interferem no sucesso gestacional é fundamental na abordagem desta população de mulheres. Objetivo: Identificar a prevalência de trombofilias em mulheres inférteis          A trombofilia é uma condição hereditária ou adquirida que pode levar um indivíduo ao tromboembolismo. Recentemente, três importantes trombofilias hereditárias foram descobertas como sendo responsáveis pela maioria dos eventos tromboembólicos em pacientes sem risco aparente de trombose. A primeira, uma mutação no gene do Fator V de Leiden, é encontrada em aproximadamente 5% da população e é responsável por 20-30% dos eventos de tromboembolismo venoso. Esta mutação em homozigotos (dois alelos mutados) aumenta o risco de trombose venosa em até 80 vezes. Em heterozigotos (um alelo mutado) aumenta o risco 8 vezes. O uso de contraceptivos orais e as gestações aumentam estes riscos basais.Na segunda, a mutação no gene da Protrombina é associada com o aumento da concentração da protrombina plasmática e aumenta o risco para tromboembolismo venoso e trombose cerebral. Indivíduos que possuem um gene alterado (heterozigoto) para esta mutação têm um risco 6 vezes aumentado de sofrer uma trombose venosa. O risco é consideravelmente aumentado pelo uso de contraceptivos orais e na gravidez.         Caso a mulher seja portador heterozigota para os dois genes (Fator V e Protrombina) o risco de um acidente vascular cerebral isquêmico (AVC) pode aumentar em 149X se a mesma fizer uso de anticoncepcional oral. Portanto, o exame de DNA de detecção da mutação para esses dois genes torna-se necessário em qualquer mulher que venha fazer o uso de anticoncepcional oral, que queira engravidar ou iniciar uma terapia de reposição hormonal.         Na terceira forma de trombofilia hereditária, a mutação no gene MTHFR (Metilenotetrahidrofolato redutase) é a mais freqüente causa do aumento moderado de homocisteína e pode ser encontrado em 5-15% da população. A mutação em homozigose esta associada a um risco 5-6 vezes aumentado de trombose venosa. A homocisteína é um fator independente no risco de arterioesclerose, derrame cerebral, doenças vasculares periféricas e cardiopatias. Hoje essas mutações podem ser diagnosticadas por um simples exame de DNA. Toda mulher antes de usar anticoncepcionais orais ou engravidar deve realizar esse exame como triagem, pois a prevenção ainda é o melhor tratamento. Condições Predisponentes para a trombose venosa profunda: 1. Obesidade 2. Tabagismo 3. Idade maior que 40 anos 4. Indivíduos que já tiveram trombose previamente 5. Varizes 6. Uso de Anticoncepcionais e terapia de reposição hormonal 7. Câncer 8. Gestação e período pós-parto 9. Indivíduos com anormalidade genética do sistema de coagulação 10. Imobilização por longos períodos 11. Hospitalização prolongada  Informações práticas para minimizar o risco de trombose 1.Manter o peso ideal 2. Ser uma pessoa ativa (praticar exercícios regularmente) 3. Evitar períodos prolongados de imobilidade: - Viagens prolongadas de avião - tomar muita água para se manter hidratado, evitar bebidas alcoólicas, usar meias elásticas de nível moderado de compressão. 4. Não fumar 5. Controlar doenças médicas crônicas como o diabetes, colesterol alto e insuficiência cardíaca congestiva 6. Comunicar o médico sobre ser portador de trombofilia hereditária ou adquirida 7. Não fazer uso de anticoncepcionais orais ou terapia de reposição hormonal. Trombofilias hereditárias            Algumas mutações genéticas podem levar a alterações de componentes do sistema de coagulação que resultam em maior chance de coagulação do sangue no interior dos vasos sanguíneos: são as trombofilias hereditárias, que devem ser pesquisadas em casos de abortamentos de repetição. Como exemplos deste tipo de situação, temos as mutações do gene da protrombina, do fator V de Leiden, de gene da metileno-tetrahidrofolato redutase, etc. O tratamento também é baseado na utilização de drogas anti-coagulantes.Como podemos perceber, existem vários distúrbios imunológicos que podem prejudicar o desenvolvimento adequado de uma gestação. Sabemos hoje que muitos casos de infertilidade anteriormente classificados como esterilidade (ou infertilidade) sem causa aparente (ESCA) se devem, na verdade, a distúrbios imunológicos para os quais existe tratamento. Não se admite mais, atualmente, que seja dado um diagnóstico de ESCA sem que seja realizada uma avaliação imunológica detalhada. Distúrbios imunológicos podem responder não apenas por quadros de abortamentos de repetição, mas também de falhas repetidas de implantação dos embriões. Ou seja, mulheres que nunca engravidaram também são candidatas à investigação imunológica. Anticorpo Anti-Protrombina           Assim como a beta 2 glicoproteína I, a protrombina pode servir de cofator para a ligação de anticorpos antifosfolípides com os fosfolípides. Além disso, parece haver casos em que o anticorpo antifosfolípide se liga à proteína cofator mesmo na ausência do fosfolípide, o que evidencia ainda mais a heterogeneidade destes autoanticorpos.A relevância clínica da presença de anticorpos anti-protrombina é controversa na literatura. A maioria dos estudos, no entanto, descreve uma associação entre eles e a ocorrência de trombose venosa ou arterial. Anticorpos contra a protrombina têm sido descritos em casos de síndrome anti-fosfolípide. Em relação ao seu potencial trombogênico, foi relatado que IgG anti-protrombina de pacientes com anticorpos anti-fosfolípides inibem a inativação do fator V a pela proteína C ativada. No lupus eritematoso sistêmico, a presença de IgG anti-protrombina é maior em pacientes com trombose.           A pesquisa de anticorpos anti-protrombina parece ser especialmente útil em pacientes com história clínica compatível com síndrome anti-fosfolípide, mas para os quais os exames habituais resultem negativos, já tendo sido descrita prevalência de até 48% de tais anticorpos nestes pacientes. Assim, o anticorpo anti-protrombina é um outro potencial marcador da síndrome antifosfolípide. A detecção deste anticorpo é ainda mais freqüente em pacientes com história de vários episódios de trombose venosa profunda, representando, assim, risco de tromboembolismo recorrente. No que se refere à gestação, embora existam estudos com resultados controversos, foi demonstrada associação entre antecedente de abortamentos em pacientes com diagnóstico de síndrome anti-fosfolípide e a presença de IgG anti-protrombina Anexina V e Anticorpos anti-anexina V          A anexina V é uma proteína de 37KD com capacidade de se ligar fortemente aos fosfolípides de carga negativa na superfície celular na presença de íons cálcio. Nos estudos de ativação plaquetária, a anexina V se liga à superfície das plaquetas ativadas. Assim como outras membranas celulares, a membrana plaquetária apresenta distribuição assimétrica dos fosfolípides de superfície. Em plaquetas não ativadas, 90% do total da fosfatidilserina presente na membrana está localizada na porção interna da camada bilipídica. Na ativação plaquetária, a maior parte da fosfatidilserina passa para a camada externa da membrana e forma uma superfíce pró-coagulante capaz de potencializar a formação de trombina.         No início da década de 90, descobriu-se que os anticorpos anti-fosfolípides (aPL) se ligavam in vitro com os fosfolípides somente na presença de plasma ou soro, de forma que se sugeriu a existência de algum cofator, necessário para sua ação. Demonstrou-se que este fator é a beta-2-glicoproteína 1 (B2GP1), também conhecido como apoproteína H. A B2GP-1 é um anticoagulante natural, já que inibe a via intrínseca da coagulação, a atividade da protrombinase e a agreagação plaquetária dependente de ADP. Embora várias investigações tenham demonstrado que grande parte dos aPL atuam mediante o reconhecimento deste cofator, estudo recentes mostraram que alguns podem ser patogênicos independentemente da B2GP1. Estudos demonstraram que os anticorpos anti-B2GP1 podem ter maior sensibilidade e especificidade na avaliação clínica de pacientes com síndrome anti-fosfolípide, já tendo inclusive sido descritos pacientes com valores baixos de aPL, mas positivos para B2GP1. Foi demonstrado, ainda, que os níveis de anti-B2GP1 diminuem significativamente durante o evento trombótico.A anexina V, também denominada proteína anticoagulante placentária e endonexina II é uma proteína que, assim como a B2GP1, se liga a fosfolípides aniônicos exteriorizados na membrana para tornar sua superfície não trombogênica.            Estudos realizados nos últimos anos conferiram grande importância à função da anexina V, que é encontrada no endotélio vascular e na placenta. Sabe-se que os fosfolípides de superfície podem ativar 3 complexos de fatores de coagulação. As reações desencadeadas levam à formação de trombina e, finalmente, de fibrina. A integridade funcional dos fosfolípides acelera, assim, a cascata de coagulação. Em pessoas sem aPL, a anexina V se liga com grande afinidade à superfície destes fosfolípides aniônicos, impedindo o contato dos fatores de coagulação. Quando os aPL estão presentes, se ligam aos fosfolípides (de forma direta ou indireta pela interação com a B2GP1), interferindo na capacidade de a anexina V se agrupar sobre a superfície dos mesmos, permitindo que mais ânions estejam disponíveis para servir de superfície aos fatores da coagulação, promovendo a trombogênese.            A anexina V, assim, interfere ou compete com os aPL pelos fosfolípides de carga aniônica (sítio de ligação dos aPL).A anexina V já foi localizada nas microvilosidades trofoblásticas da placenta e já se demonstrou que é consititutivamente expressa em culturas de trofoblasto, onde impede a trombose intervilosa, devendo promover o fluxo sangüíneo útero-placentário. Uma vez que a anexina V inibe a ligação dos anticorpos anti-fosfolípides ao complexo B2GP1-fosfolípides, foi sugerido que os aPL podem causar deslocamento da anexina V da superfície sinciciotrofoblástica e torná-la pró-coagulante. Estudos recentes demonstraram que a anexina V está diminuída em pacientes com altas concentrações de anticorpos anti-fosfolípides (aPL) e com história de natimortos recorrentes ou perdas tardias da gestação.           É possível, também, que a interferência mediada pelos aPL com a anexina V possa interferir no processo de formação do sinciciotrofoblasto, proporcionando um mecanismo alternativo para a função placentária anormal.Estudo sobre a presença de anticorpos anti-anexina V em pacientes com LES encontrou maior incidência de trombose venosa ou arterial, óbito fetal e tempo aumentado de tromboplastina parcial ativada em pacientes com tais anticorpos. Os resultados confirmam que os anticorpos anti-anexina V podem se associar com eventos trombóticos. Outro estudo verificou maior prevalência de anticorpos anti-anexina V em mulheres com história de abortamentos de repetição e de falhas repetidas de FIV, quando comparadas com mulheres gestantes e não gestantes sem história de infertilidade.          Desta forma, a dosagem de anticorpos anti-anexina V constitui mais um útil instrumento de investigação de casos de infertilidade possivelmente associados a trombofilias